Spondilite anchilosante: Tofacitinib, un inibitore di JAK, efficace e sicuro


Il trattamento con Tofacitinib ( Xeljanz ), inibitore della Janus chinasi ( JAK ), è efficace e sicuro nei pazienti affetti da spondilite anchilosante; queste le conclusioni di uno studio di fase 3.

La spondilite anchilosante ( SA ), anche nota come spondiloartrite assiale radiografica ( r-axSpA ), è una malattia infiammatoria cronica dello scheletro assiale che determina gravi alterazioni della mobilità spinale e una ridotta qualità di vita.
L’incidenza di questa patologia è compresa tra 0.4 e 15 casi per 100.000 pazienti-anno.

Le Lineeguida congiunte ASAS/EULAR e quelle ACR / Spondylitis Association of America [ SAA ] / Spondyloarthritis Research and Treatment Network [ SPARTAN ] per il trattamento della spondilite anchilosante raccomandano alcune opzioni farmacologiche per la gestione della spondilite anchilosante: i farmaci antinfiammatori non-steroidei ( FANS ) rappresentano il trattamento raccomandato di prima linea, seguiti dai biologici ( es: farmaci anti-TNF ).
Non vi sono allo stato attuale evidenze a sostegno dell’efficacia dei DMARD sintetici convenzionali ( csDMARD ) per il trattamento specifico della malattia assiale.
Inoltre, le opzioni di trattamento sono limitate per i pazienti con risposta insoddisfacente o intolleranza ai FANS.
Dato che i DMARD biologici ( bDMARD ) sono somministrati per via parenterale, esiste una necessità ancora inespressa di terapie orali con meccanismi d’azione alternativi per trattare la spondilite anchilosante.

Tofacitinib è stato il primo inibitore JAK ad essere approvato dalla FDA ( Food and Drug Administration ) e poi da EMA ( European Medicines Agency ) per tre indicazioni negli adulti: artrite reumatoide da moderatamente a gravemente attiva, artrite psoriasica attiva e colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva.

Gli inibitori JAK si legano direttamente e modulano l’attività catalitica intracellullare delle Janus chinasi, enzimi essenziali delle vie di trasduzione che mediano la trasmissione dei segnali delle citochine per molte risposte del sistema immunitario innato e quello adattativo, alla base della complessa patogenesi della spondilite anchilosante.

In uno studio di fase 2, randomizzato e controllato verso placebo, della durata pari a 16 settimane, condotto in pazienti con spondilite anchilosante, Tofacitinib aveva mostrato maggiore efficacia nei confronti del placebo già a 12 settimane al dosaggio di 5 e 10 mg bis die.

Su questi presupposti, è stato disegnato uno studio di fase 3, randomizzato, finalizzato a valutare e confermare l’efficacia e la sicurezza di Tofacitinib nei pazienti con spondilite anchilosante.
Lo studio, in doppio cieco e controllato verso placebo, è stato condotto in 75 centri in 14 Paesi; ha reclutato pazienti adulti con diagnosi di spondilite anchilosante attiva che soddisfacevano i criteri di New York modificati, con risposta insoddisfacente o intolleranza manifesta ad almeno due FANS.
Questi pazienti sono stati assegnati in modo casuale, secondo un rapporto 1:1, a trattamento con Tofacitinib 5 mg bis die oppure placebo per 16 settimane.
Successivamente, tutti i pazienti sono stati trattati in aperto con l'inibitore di JAK fino a 48 settimane.

Gli endpoint primari e secondari erano rappresentati dalle risposte ASAS20 e ASAS40, rispettivamente, a 16 settimane.
Lo studio, inoltre, prevedeva anche una valutazione della sicurezza del trattamento.

Dei 269 pazienti reclutati e successivamente randomizzati, 133 sono stati trattati con Tofacitinib e 136 con placebo.

A 16 settimane, la risposta ASAS20 è risultata significativamente maggiore con Tofacitinib ( 56.4%; 75 su 133 ) versus placebo ( 29.4%; 40 su 136; p inferiore a 0.0001 ).
Anche la risposta ASAS40 è risultata significativamente maggiore con Tofacitinib ( 40.6%; 54 su 133 ) vs placebo ( 12.5%; 17 su 136: p inferiore a 0.0001 ).
Riguardo alla sicurezza a 16 settimane del trattamento con Tofacitinib e placebo, rispettivamente, 73 pazienti su 133 ( 54.9% ) e 70 pazienti su 136 ( 51.5% ) hanno sperimentato eventi avversi.
Due pazienti su 133 ( 1.5% ) e 1 paziente su 136 ( 0.7% ) hanno presentato gravi eventi avversi.

Quanto ai risultati a 48 settimane, con Tofacitinib, 3 pazienti su 133 ( 2.3% ) ha sperimentato eventi avversi di natura epatica; la stessa percentuale di pazienti ha sviluppato infezione da herpes zoster in forma non-grave e un paziente su 133 ( 0.8% ) una grave infezione.
Considerando anche i pazienti sottoposti a switch terapeutico da placebo a Tofacitinib: 2 ( 1.5% ) pazienti hanno presentato episodi di herpes zoster non-grave.

Non ci sono stati decessi, neoplasie, eventi cardiovascolari maggiori, eventi tromboembolici o infezioni opportunistiche.

Lo studio presenta alcuni limiti metodologici, quali la ridotta numerosità dei pazienti reclutati, una durata del follow-up effettivamente breve per valutare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine. ( Xagena_2021 )

Fonte: Annals of the Rheumatic Diseases, 2021

Xagena_Medicina_2021